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Em seu maior feito biológico até agora, IA desbloqueia as proteínas complexas que guardam nosso DNA

A IA fez de novo.

Depois de resolver um dos maiores mistérios da biologia – prever a estrutura da proteína – decodificou como as proteínas se ligam em complexos e sonhou com novas estruturas de proteínas que podem ser transformadas em drogas para controlar nossa biologia básica, saúde e vida.

No entanto, quando confrontada com enormes complexos de proteínas, a IA vacilou. Até agora. Em uma façanha alucinante, um novo algoritmo decifrou a estrutura no centro da herança – um enorme complexo de cerca de 1.000 proteínas que ajuda a canalizar as instruções do DNA para o resto da célula. O modelo de IA é construído no AlphaFold pela DeepMind e RoseTTAfold do laboratório do Dr. David Baker na Universidade de Washington, que foram lançados ao público para mais experimentos.

Nossos genes estão alojados em uma estrutura semelhante a um planeta, apelidada de núcleo, para proteção. O núcleo é um castelo de alta segurança: apenas moléculas específicas podem entrar e sair para fornecer instruções de DNA para o mundo exterior – por exemplo, para fábricas de produção de proteínas na célula que traduzem instruções genéticas em proteínas.

No centro da regulação desse tráfego estão os complexos de poros nucleares, ou NPCs (wink to gamers). Eles são como pontes levadiças extremamente intrincadas que monitoram estritamente os meandros dos mensageiros moleculares. Nos livros de biologia, os NPCs geralmente se parecem com milhares de buracos de desenho animado pontilhados em um globo. Na realidade, cada NPC é uma maravilha arquitetônica maciçamente complexa, em forma de rosquinha, e um dos maiores complexos de proteínas em nossos corpos.

Por que se importar? Como enfrentar um enorme quebra-cabeça, resolver a estrutura do NPC é recompensador por si só. Mas como eles controlam como as informações de DNA são transmitidas para o resto da célula, os NPCs são essenciais para terapia genética, vacinas do tipo mRNA, CRISPR e potencialmente outros tratamentos genéticos que ainda não imaginamos.

“NPC [é] um ponto de acesso para mutações associadas a doenças e interações hospedeiro-patógeno”, disse o Dr. Di Jiang, editor sênior da Science, em um mergulho profundo em NPCs para sua última edição. “O trabalho relatado aqui representa um triunfo da biologia estrutural experimental.”

Um Enigma Estrutural
“Nuclear pores” soa como algo de um vídeo de cuidados com a pele. Mas para os biólogos celulares, eles são um enigma de décadas. “NPCs são essenciais para a vida”, explicou o Dr. Francis Collins, ex-diretor do National Institutes of Health (NIH).

Nossas fitas de DNA estão enroladas em torno de um carretel de proteína. Eles são então sequestrados dentro do núcleo, que protege o DNA de produtos químicos, vírus ou outros lixos potencialmente nocivos. Imagine embrulhar buracos de rosquinha em filme plástico de camada dupla – esse é o envelope nuclear. Agora faça alguns furos no invólucro – esses são os NPCs.

Esses “buracos na parede” aparentemente simples são guardiões críticos do controle genético nas células. Nossas células funcionam traduzindo o código de DNA em proteínas para construir tecidos físicos ou controlar funções biológicas básicas – dizendo a uma célula quando se dividir ou morrer, equilibrando o metabolismo e repelindo invasores virais.

Mas o DNA é sequestrado dentro do núcleo. Centenas de mensageiros de proteínas precisam entrar no santuário nuclear para transcrever as instruções do DNA em mRNA e transportá-lo de volta para as fábricas de produção de proteínas da célula. Cada corrida tem que ignorar os NPCs – que atuam como guardas e canais em uma estrutura.

Os cientistas há muito procuram decodificar a estrutura do NPC, usando magia bioquímica para adulterar sua função normal ou raios-X para escanear sua estrutura cristalina. O trabalho foi absolutamente meticuloso. A partir desses dados, os cientistas descobriram dois tipos principais de proteínas que formam o portão.

O primeiro tipo constrói o andaime do portão. Essas proteínas, apelidadas de NUPs (nucleoporinas), formam uma equipe para revestir o túnel. O segundo tipo age como lama viva de drywall. Essas proteínas são muito mais flexíveis, engessadas ao longo das proteínas do andaime e se estendendo até o canal central, onde podem agarrar fisicamente a carga para ajudá-la a se mover.

Composto por quase 1.000 proteínas que formam cerca de 30 “docks” diferentes, as estruturas NPC são difíceis de resolver porque mudam dinamicamente. Múltiplas proteínas, por exemplo, atuam como dobradiças interconectadas para alterar a configuração ou o tamanho dos poros. Como toda a estrutura “abraça intimamente” o envelope nuclear, os NPCs não podem ser estudados isoladamente, explicou a equipe, liderada pelos Drs. Gerhard Hummer e Martin Beck no Instituto Max Planck de Biofísica, e Dr. Jan Kosinski no Laboratório Europeu de Biologia Molecular. Até agora, mesmo com meios bioquímicos de última geração, os cientistas resolveram apenas 46% da estrutura do NPC.

“É como quando você desmonta e remonta um dispositivo eletrônico. Sempre haverá alguns parafusos, e você simplesmente não sabe onde eles deveriam estar”, disse Kosinski. Mas, graças à IA, “finalmente conseguimos encaixar a maioria deles e agora sabemos exatamente onde estão, o que fazem e como”.

Digite IA
A equipe primeiro aproveitou e melhorou um método popular para analisar NPCs chamado análise cryo-ET. O método ganhou fama em 2015, quando resolveu estruturas celulares em escala quase atômica. Um dos problemas para resolver a estrutura do NPC é a falta de resolução dos conjuntos de dados anteriores, explicou a equipe. Aqui, eles coletaram um “conjunto de dados aproximadamente cinco vezes maior” do que em sua tentativa anterior e usaram um novo método de computação para analisar os dados.

Olhando para os mapas recém-desenhados, a equipe conseguiu distinguir entre o envelope nuclear – ou “envoltório” de DNA – quando estava em um estado restrito versus um estado mais relaxado. Indo mais fundo, a equipe aproveitou o AlphaFold e o RoseTTAfold para prever um conjunto abrangente de modelos para proteínas NPC. A dupla funcionou bem – a análise pode modelar a maioria das proteínas nucleares com alta confiança e combinar dados de métodos tradicionais de análise microscópica.

Depois veio a parte difícil. Como as docas em um estaleiro, os NPCs estão fortemente ligados às vias de tráfego de proteínas, que geralmente são difíceis de modelar em 3D. Usando seu modelo, a equipe mapeou “pontos de ancoragem” de ligantes de proteínas para o túnel principal do NPC. A modelagem adicional construiu um “Google Map” de como os vinculadores se conectam. Como um estaleiro bem organizado, cada um ajuda a manter a estrutura do NPC.

Hackeando o coração da herança
O uso da IA ​​para resolver estruturas de proteínas tem sido apontado como o avanço da década. Este estudo é um dos primeiros a mostrar o poder do algoritmo em configurações confusas, complicadas e do mundo real.

“Este trabalho exemplifica como, no futuro, a biologia estrutural adotará a biologia celular para criar modelos atômicos de conjuntos cada vez maiores de moléculas que desempenham diferentes funções em diferentes partes da célula”, disse Beck.

A revolução já está a caminho. Na mesma edição da revista, uma equipe separada liderada pelo Dr. Hao Wu da Harvard Medical School combinou imagens de microscopia com AlphaFold para resolver parte da estrutura do NPC usando os ovos de Xenopus laevis, o sapo com garras africano que é um queridinho na pesquisa bioquímica.

Mas a IA ainda não é a salvadora. Como o Dr. Thomas Schwartz do MIT, que não esteve envolvido nos estudos, apontou, NPCs são criaturas vivas que mudam sua configuração. Por exemplo, seus canais tendem a ser mais amplos quando estão alegremente aninhados dentro do envelope nuclear, versus depois de serem puxados para estudar sob um microscópio. Em outras palavras, complexos de proteínas são difíceis de decifrar e controlar. Mas a IA está do nosso lado.

“Agora podemos pensar em construir um modelo dinâmico completo do NPC e simular o transporte nuclear em detalhes atômicos”, disse ele. Com a previsão de proteína baseada em IA em um rolo, ainda mais emocionante é o que ainda está por vir.

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Amazon vai realizar entregas por drones na Califórnia este ano

O número de pacotes que as pessoas pedem – e o número de pessoas que pedem pacotes – provavelmente não diminuirá no futuro próximo, e as empresas estão trabalhando em maneiras de entregar esses pacotes de forma rápida e barata. Muitos caminhões de entrega causam tráfego e congestionamento; você sem dúvida já viu os caminhões da Amazon, FedEx ou UPS assumirem as zonas de carregamento em seu quarteirão por um tempo irritantemente longo.

Todos os tipos de soluções malucas foram propostas para uma melhor entrega de pacotes, desde uma rede subterrânea de tubos “hiperloop” até enxames de robôs enviados de vans de naves-mãe.

A suposição generalizada era de que a Amazon seria a primeira a levar seus pacotes aos céus por meio de drones, mas, como se viu, o Walmart os venceu, pilotando a entrega de drones na Carolina do Norte em 2020.

Agora a Amazon está se atualizando. A empresa anunciou esta semana que está iniciando o serviço de entrega de drones em Lockeford, Califórnia, no final deste ano. A sudeste de Sacramento, na área quente e seca do Vale Central do estado, a cidade tinha uma população de apenas 3.521